Mit der Gründung der Nebenlinie Sachsen-Weißenfels (Sekundo-Genitur; 1656) begann 1660 der Schlossbau durch Johann Moritz Richter im Auftrag von Herzog August (1614-1680). August selbst zog nie in sein Residenzschloss in Weißenfels ein, sondern erst sein Sohn Johann Adolph I. (1649-1697). August residierte bis zu seinem Tod in Halle in "Neuen Residenz" und verwaltete von hier aus nicht nur seine Sekundo-Genitur, sondern auch den Erzstift Magdeburg, das mit seinem Tod an Preußen fallen sollte und zu dem Halle gehörte.
Nach dem Untergang der Sekundo-Genitur Sachsen-Weißenfels (1746) wurde das Gebiet durch das Kurfürstentum Sachsen wieder in Besitz genommen, dieses wandelte das Residenzschloss in eine Kaserne und später in die Kadettenschule um. Hierbei wurde sogar der Schlossgarten für die Soldaten umgestaltet.
In den großen Kriegen wurde das Schloss als Lazarett genutzt, zwischen und nach den Weltkriegen wurden hier Bedarfsquartiere geschaffen. 1930-35 war auch die Polizei im Schloss untergebracht. In der Zeit des Sozialismus wurde das Städtische Museum, ein Kindergarten und verschiedene Büroeinheiten im Schloss untergebracht.
Seit 2000 ist das Schloss im Besitz der Stadt Weißenfels, die es noch bis zum Jahr 2025 umfassend saniert. Der Dachstuhl, das Dach und ein Teil der Außenfassade wurden renoviert und auch im Innenbereich sind die Arbeiten schon beendet. Zuletzt im Jahr 1998 wurde die Schlosskirche Sankt Trinitatis wieder in ihren alten Glanz versetzt. Unterhalb der Schlosskirche ist das Familienbegräbnis der Weißenfelser Herzöge aus dem Haus Wettin.
Im Schlossaereal gibt es mehrere Gedenktafeln sowie eine Skulptur.
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